El futuro de la terapia génica


La terapia génica consiste en la transferencia de genes a células de mamíferos para tratar enfermedades genéticas. Evidentemente lo que se transfiere es un alelo normal, si se sufre una enfermedad genética es por que algún alelo está mutado y no funciona como debería. Es importante aclarar que la mutación no implica enfermedad, muchas veces puede ser beneficiosa, y esa es la clave de la evolución.

Vayamos por partes. Un gen es una secuencia de nucleótidos dentro de la molécula de DNA que codifica una proteína, es como el manual de instrucciones para fabricarla. Las moléculas de DNA que encierran todos esos genes están en el interior del núcleo de nuestras células, apiñadas en forma de cromosomas. El conjunto de todos los cromosomas es nuestro material genético, el genoma. El ser humano es diploide, tiene 23 pares de cromosomas, 23 de nuestro padre y 23 de nuestra madre y por tanto tenemos dos copias de un mismo cromosoma, con los mismos genes cada uno (excepto los hombres, que tienen un par distinto, los cromosomas sexuales XY). Como nuestra madre y nuestro padre no son idénticos, nosotros heredamos de ellos unos alelos, que son formas alternativas de un gen, sus distintas versiones, por ejemplo, el gen color de ojos tiene distintos alelos: alelo marrón, alelo verde, alelo azul. Podemos ser homocigóticos para el color de ojos, es decir, tener un alelo marrón de mi madre y otro alelo marrón de mi padre (mm) o podemos ser heterocigóticos al tener un alelo marrón de mi madre y un alelo azul de mi padre (ma), por ejemplo. Visto esto, creo que será más fácil entender el resto.

La terapia génica transfiere un alelo normal a una célula somática (la que no es óvulo o espermatozoide) que lleva uno o más alelos mutantes que provocan la perdida de función o una función patológica. La expresión del alelo normal da como resultado un producto con funciones normales así la célula vuelve a funcionar como debería. Se corregiría la enfermedad. Para meter el gen se usan vectores, un vehículo biológico, como un virus. Los virus son una molécula de ADN o RNA (según la especie) rodeada de proteínas, bastante simples, tanto que existe el debate de si están vivos o no… pero eso lo dejo para otro día. Su mecanismo de infección consiste en inyectar su material genético en una célula, este material genético utiliza las proteínas de nuestras células para expresarse y dar proteínas víricas que forman nuevos virus, matando a la célula para liberarlos y que así infecten de nuevo. En terapia génica se aprovecha el mecanismo de infección del virus para meter el material genético que nosotros queramos pero sin llegar a matar a la célula, usando unos trucos de ingeniería genética.

En los primeros ensayos de terapia génica el vector más usado era el retrovirus modificado. Estaba basado en un virus de ratón de la leucemia murina de Maloney (MLV), se modificó eliminando un grupo de tres genes del virus e insertando un gen humano clonado. Tras empaquetarlo en cubiertas proteicas víricas, el vector se usaba para infectar a las células. Una vez dentro, el virus no podía generar copias a causa de los genes que le faltaban. En la célula, el virus modificado con el gen humano insertado se transportaba al núcleo y se integraba en un sitio del cromosoma, convirtiéndose en parte del genoma. Si el gen se expresaba, producía un producto génico normal que corregía la mutación presente en el individuo afectado. En los intentos iniciales se trataron diversas enfermedades hereditarias, incluidas la inmunodeficiencia combinada grave (SCID), la hipercolesterolemia familiar y la fibrosis quística.

La terapia génica empezó en 1990 con el tratamiento de una niña llamada Ashanti De Silva que sufría SCID. Las personas afectadas no tienen un sistema inmunitario funcional y suelen morir por infecciones leves. La causa es una mutación en el gen que codifica la enzima adenosina desaminasa (ADA). La terapia empezó aislando sus linfocitos T (un tipo de glóbulos blancos que forman parte del sistema inmunitario), se mezclaron con el vector retrovírico que llevaba una copia del gen ADA normal insertada. El virus infectó muchos linfocitos T insertando una copia normal del gen ADA en algunos de ellos. Estas células se cultivaron en un laboratorio y se analizó que el gen ADA que llevaban se expresaba. Tras comprobar esto se inyectaron mil millones de estas células en el torrente sanguíneo de Ashanti. Algunas de ellas migraron hasta la médula ósea y empezaron a dividirse y a producir ADA. El 25-30% de los linfocitos T de Ashanti expresa la proteína ADA, lo que le permite llevar una vida normal. Un segundo niño tratado de igual forma poco tiempo después solo expresó un 1% de la proteína ADA, en ese caso no funcionó.

Ashanti De Silva

Aunque en un principio la terapia génica se desarrolló para tratar enfermedades debidas a un único gen, se adaptó rápidamente para tratar enfermedades adquiridas como el cáncer o enfermedades infecciosas. Hoy en día el cáncer es lo que más se trata con terapia génica. Además de vectores retrovíricos se usan otros virus y otros métodos, como la transferencia de genes a traves de la membrana celular asistida por productos químicos y la fusión de células con vesículas artificiales que contienen secuencias clonadas de DNA.

Suena todo muy bonito pero la terapia génica necesita todavía mucho estudio para solventar ciertos problemas que han ido surgiendo en estos años. Entre 1990 y 1999 se realizó transferencia génica a más de 4000 personas para diversas enfermedades genéticas. En la mayoría de los casos hubo fallos, lo que condujo a la perdida de confianza en este tipo de terapia. En septiembre de 1999 todavía fue peor cuando un adolescente, Jesse Gelsinger, murió durante el tratamiento con terapia génica. Su muerte se debió a una respuesta inflamatoria masiva al vector, un adenovirus modificado (los adenovirus provocan infecciones respiratorias). A partir del año 2000 la cosa mejoró cuando un grupo de investigadores franceses consiguió curar a tres pacientes con una forma de SCID mortal ligada al cromosoma X con un vector retrovírico que portaba un gen normal. El éxito se repitió en más pacientes posteriores pero pasado un tiempo dos de estos pacientes desarrollaron leucemia. El análisis de sus células cancerosas mostró que el vector retrovírico se había insertado cerca o dentro de un gen denominado LMO2. La inserción activó a este gen provocando una proliferación incontrolada de glóbulos blancos y el desarrollo de la leucemia.

La mayor parte de los problemas se deben a los vectores. La primera generación de vectores, como el MLV y los adenovirus, tienen varios inconvenientes. Primero, para que el genoma vírico (con el gen humano clonado) se integre en el genoma de la célula humana, ésta tiene que estar replicando su DNA en ese momento, lo cual es demasiada casualidad. Segundo, con el tiempo la mayoría de estos vectores víricos provocan una respuesta inmunitaria en el paciente. Tercero, la inserción de genomas víricos en un cromosoma humano puede inactivar o mutar un gen importante para el control del ciclo celular, como en el caso de los dos pacientes franceses. Cuarto, los retrovirus tienen una baja capacidad de clonación, y solo pueden transportar secuencias insertadas muy pequeñas, la mayoría de genes humanos son más grandes. Finalmente, es posible que se produzca un virus infeccioso si se cruza con otros genomas retrovíricos que ya estén presentes en la célula huésped.

Para superar estos problemas se están desarrollando nuevos vectores virales: los que se integran en el genoma (retrovirus y otros) y los que permanecen en el núcleo pero sin integrarse en los cromosomas (virus adenoasociados y otros). Pero el futuro está en los vectores no virales, que imitan a los virus sin serlo mediante sistemas sintéticos, siendo así más seguros porque no son patogénicos, son como fármacos con el gen incorporado, aunque su eficacia es menor a la de los vectores virales porque al ser sintéticos el cuerpo no los acepta tan bien y son muchas las barreras que tienen que superar hasta llegar al núcleo de la célula. Actualmente uno de los vectores no virales más utilizados es la inyección directa de un ADN desnudo en el órgano de interés, muy sencillo pero poco eficaz, funciona en casos concretos, por ejemplo, en el músculo esquelético. Otra variedad de la inyección directa es la transferencia génica balística (pistola génica o “gene gun”), en la que la el gen terapéutico se adsorbe sobre la superficie de una bola microscópica de oro u otro material inerte y se disparan a presión sobre el órgano diana, generalmente la piel ya que su poder de penetración es escaso, unos pocos milímetros. El otro tipo de virus no virales son los complejos, formados por el gen y otros componentes. Son más difíciles de diseñar pero más eficaces que la inyección directa. Las moléculas de DNA están cargadas negativamente y aprovechando esta propiedad se combinan con polímeros de naturaleza catiónica (carga positiva) de manera que las cargas se neutralizan y se generan complejos estables. Son de este tipo los lipoplexos (cuando el DNA se compleja con lípidos catiónicos) y poliplexos (el DNA se compleja con policationes, habitualmente poli-lisina o poli-etilén-imina). Sobre la estructura básica de un lipoplexo o un poliplexo pueden añadirse otro tipo de moléculas que ayuden a superar barreras celulares y a llegar a órganos diana. Otra estrategia de éxito ha sido la formación de lipoplexos con partículas de virus hemaglutinante del Japón (virus Sendai) inactivados, lo que proporciona una entrada en las células muy eficaz y además éstas no lo digieren.

Además de los problemas experimentales existen las preocupaciones éticas que este tipo de terapia suscita. Actualmente solo se realiza terapia génica sobre células somáticas porque la terapia solo afecta a un individuo y ésta se realiza con el permiso y consentimiento informado del paciente. La terapia solo puede iniciarse si se ha realizado una revisión de las administraciones y cuando tiene lugar se registran los ensayos para proteger los intereses del paciente. Las otras dos formas de terapia génica que existen están prohibidas. La primera es la terapia génica de la línea germinal, en la que las células diana son óvulos o espermatozoides. Está prohibida porque ese gen se transmitirá a generaciones futuras sin su consentimiento, y no solo estaría en sus células germinales sino en todas las demás porque de la unión del óvulo y el espermatozoide sale un cuerpo entero. La segunda terapia génica prohibida es la terapia génica de incremento, en la que una persona incrementa un carácter deseado. Esta última causa diversidad de opinión, ¿debería permitirse su uso para incrementar el potencial humano? ¿debería usarse para incrementar la altura, la capacidad atlética o el potencial intelectual? Hoy en día se considera inaceptable pero el debate está ahí. Por ejemplo, la FDA (Secretaría de Alimentación y Medicamentos de EEUU) permite actualmente la utilización de hormonas de crecimiento producida mediante ingeniería genética para incrementar el crecimiento, además de su uso médico para el tratamiento de enfermedades genéticas asociadas al crecimiento. Los críticos dicen que la utilización de un producto génico para incrementar caracteres conducirá al uso de la transferencia de genes con el mismo propósito. Puede que en una sociedad futura se acepte, igual que ahora existe la posibilidad de recurrir a la cirugía estética para mejorar nuestro aspecto quizá en unas décadas uno pueda elegir tener genes mejores. El resultado de estos debates podría afectar no sólo al destino de las personas si no también la dirección de nuestra sociedad.

Referencias:

Novo, F.J. 2007. Genética Humana: conceptos, mecanismo y aplicaciones de la Genética en el campo de la Biomedicina. Madrid. Pearson Educación.

Kmiec, E.B. 1999. Gene therapy. Amer. Scient. 87: 240-47.

Thomas, C.E., Ehrhardt, A.; Kay, M.A. 2003. Progress and problems with the use of viral vectors for gene therapy. Nat. Rev. Genet. 4:346-58

Cavanna-Calvo, M, et. al. 2000. Gene therapy of severe combined inmunodeficiency (SCID)-XI disease. Science. 288:669-72

Acerca de Lhisteria

Bióloga y Bioquímica de formación, me gusta divulgar sobre biomedicina. Gracias por visitar mi blog.
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Una respuesta a El futuro de la terapia génica

  1. terapiagenicaud dijo:

    Reblogueó esto en LA TERAPIA GÉNICA.

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